がんと免疫

免疫の司令塔 樹状細胞を知る

免疫システムの中心的な役割を果たしている免疫細胞には様々な種類があり、がん治療への応用も進んでいます。今回は免疫の司令塔ともいえる「樹状細胞」について解説します。

 

自ら直接、病原体やがん細胞を攻撃せずに、仲間の免疫細胞(T細胞)にがんの特徴を教え、攻撃させる

前回は、がん細胞に対しての多角的な攻撃手段を備える「γδ(ガンマ・デルタ)T細胞」の特徴や、がん治療への応用について紹介しました。ガンマ・デルタT細胞は、がん細胞などの異常な細胞を直接攻撃するT細胞(Tリンパ球)の一種で、いわば「兵隊」です。これをがん治療に応用したのが「ガンマ・デルタT細胞療法」です。患者から取り出したガンマ・デルタT細胞を体外で増殖・活性化して攻撃力を高めたうえで、再び体内へ戻してがんを治療します。

一方、今回紹介する樹状細胞(DC:Dendritic Cell)はガンマ・デルタT細胞のように自ら直接、異物やがん細胞を攻撃することはできません。その代わりに、攻撃部隊の免疫細胞(T細胞)にがんの特徴を教え込み、目標を攻撃させる「司令塔」です。

1973年に、アメリカのラルフ・スタインマン博士が発見した樹状細胞は、血液に含まれる白血球細胞の1種で、骨髄の中の未熟な前駆細胞から分化して生まれます。樹状細胞は血液にのって運ばれ、体の中のあらゆる組織や器官に分布しています。

 

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前述のように、樹状細胞はT細胞にがんの特徴を教え込む「抗原提示能力」を持つことが最大の特徴です。抗原とは、がんなどの異常細胞が細胞表面に出す目印のこと。樹状細胞は、死んだり弱ったりしたがん細胞の断片を自らの中に取り込む貪食能力を持っており、その取り込んだがんを細胞内で分解し、自らの細胞表面にがん細胞の目印を出す(提示)のです。

樹状細胞は自分の細胞表面に出した目印を介して、攻撃部隊であるT細胞にがんの特徴を伝えるとともに攻撃指令を出します。指令を受けたT細胞が、CTL(細胞傷害性T細胞)となってがん細胞を攻撃するのです。

免疫細胞の中でも特に優れた抗原提示能力を持つ樹状細胞については、がん治療に対する研究開発・臨床応用が加速しています。近年では、抗原提示細胞を利用したプロベンジ(プロベンジはデンドレオン社の登録商標です。一般名シプリューセル‐T)が、前立腺がんを対象として2010年、FDA(米国食品医薬品局)に承認され、話題となりました。

 

樹状細胞は約1週間〜9日程度で分化・成熟する
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成熟していくに従い能力が変化していく
一般的に、単球から分化し、高い貪食機能を持つ未成熟樹状細胞に成長するまで5〜7日間。成熟樹状細胞となるには、さらに2日間程度を要する。成熟していくにつれ、樹状細胞の最大の特徴である抗原提示能力を強く持つようになる。

 

 

キーワード  「樹状細胞の発見」

1868年、現在樹状細胞として知られる細胞群のうち「ランゲルハンス細胞」が最初に発見された。しかし1882年にマクロファージが発見されると、貪食、抗原提示機能を持つこの細胞が研究の中心になる。その後1973年にアメリカのラルフ・スタインマン博士が樹状細胞を発見。マクロファージよりも強い抗原提示能力を持つことがわかり研究が活発化した。発見から38年後、スタインマン博士は2011年にノーベル賞を受賞している。

 

コラム① 自然免疫と獲得免疫、2つの免疫応答

vol4_meneki03生体には様々な免疫反応が存在するが、大きく分けて2つのシステムがある。1つは体内に侵入した病原体などをいち早く発見し、初期攻撃を担う「自然免疫応答」と呼ばれる免疫反応である。一方、自然免疫応答に引き続いて誘導されるのが「獲得免疫応答」で、抗原提示細胞が病原体などの特徴を記憶して、T細胞やB細胞などに伝え、病原体を攻撃する。抗原提示細胞の中にはマクロファージ、B細胞、樹状細胞などがあり、これらはプロフェッショナル抗原提示細胞として扱われている。

 

樹状細胞の優れた抗原提示機能をがん治療へ応用する

樹状細胞の働きを利用したがん治療法として、国内では、ペプチドワクチン療法と樹状細胞ワクチン療法が活発に研究されています。

ペプチドワクチン療法は、がんの目印である抗原を人工的につくった「がん抗原ペプチド」を、皮下注射などで直接体に投与することで、体内で樹状細胞などの抗原提示細胞を介して、CTL(細胞傷害性T細胞)を誘導し、がんを攻撃させようとする方法です。がん抗原ペプチドを直接体内に投与するので体外での細胞加工や培養は必要ありません。

 

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一方、樹状細胞ワクチン療法は、患者の血液中から単球を取り出し、体外で樹状細胞に分化させ、さらにがん抗原を取り込ませた上で体内に投与します。細胞加工や培養に手間と時間がかかりますが、あらかじめがんの特徴を覚え込ませた樹状細胞を投与することができます。

 

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1 血液中から単球を取り出し樹状細胞に分化させる
樹状細胞のもとになる単球を採血、または成分採血で取り出す。

2 樹状細胞に患者のがん組織を取り込ませがん細胞の情報を記憶させる
あらかじめ手術で摘出したがん組織を使用して、がん細胞の情報を樹状細胞に取り込ませる(がん組織の入手が困難な場合には、人工的に合成したがん抗原ペプチドで代用する。

3 樹状細胞を体内に投与
がんの情報を覚え込ませた樹状細胞を、皮下注射などで投与する。

4 樹状細胞が体内でT細胞を活性化。活性化されたCTLががん細胞を攻撃
体内に投与された樹状細胞が、T細胞にがんの目印を教え、T細胞が活性化。CTL(細胞傷害性T細胞)へと変化し、がんを特異的に攻撃。

 

 

樹状細胞ワクチン療法では、手術などで摘出した患者さん自身のがん組織を抗原として用いる方法が望ましいとされています。手に入らない場合は、人工的につくったがん抗原ペプチドを用いることも可能です。(下表参照)

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治療効果を高める2つの最新技術
vol4_meneki06●ゾレドロン酸を培養時に添加する
CTLの誘導が従来の100倍に
樹状細胞ワクチンを調製する際、骨粗しょう症やがんの骨転移の治療薬として用いられているゾレドロン酸を利用することで、樹状細胞の機能が強化される。これまでの研究によると、CTLの誘導を従来の方法に比べて、最高約100倍まで上昇させることに成功している。
(J.Leukoc.Biol.83:742-754, 2008)
※特許公開番号:WO2006/006638. WO2007/029689

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●セル・ローディング・システムの技術
電気刺激で直接抗原を打ち込む
これまで樹状細胞の貪食作用に任せる他なかったがん抗原の取り込みを、電気刺激によって強制的に行う加工技術がエレクトロポレーション法(電気穿孔法)だ。セル・ローディング・システムを使いエレクトロポレーション法による抗原取り込みを行うことで細胞膜の透過性が高まり、従来の混合培養に比べ数十倍取り込み能力が向上することが分かっている。

※2つの技術は併用可能。併用により、さらに効果向上が期待される。

 

自分にあった免疫治療を見つけるためには治療前に「免疫組織化学染色検査」を行うこと

樹状細胞ワクチン療法は、がん細胞が出しているがん抗原(目印)を攻撃目標としてCTL(細胞傷害性T細胞)が、がんを攻撃する免疫システムを活用した治療法です。しかしがん細胞は、免疫細胞の攻撃から逃れるためにその目印を隠してしまうことがあります。その場合はCTLががん細胞を認識できず、治療効果が期待できません。そこで、この治療を行う前にはまず、がん抗原を提示する際の受け皿となるMHCクラスⅠという分子や、がん抗原の発現状況を調べる「免疫組織化学染色検査」という検査を行う必要があります。

もし、がん抗原やMHCクラスⅠが発現していないことが分かれば、樹状細胞ワクチン療法ではなく、前回に紹介したガンマ・デルタT細胞療法など、がん抗原の発現に関係なく治療効果が期待できる治療法が、選択肢として考えられます。このように、がんの種類や性質を分子レベルでしっかりと把握して、患者それぞれに適した治療法を見つけ出していく必要があるのです。

 

MHCクラスⅠの発現状況を調べる「免疫組織化学染色検査」
MHCクラスⅠの発現状況は、がん組織の表面を染色することで検査できる。検査には、手術で切除したがん組織のホルマリン固定材料、パラフィンブロック、パラフィン薄切切片のいずれかが必要(治療を受けた病院などで保存されている場合が多い)。MHCクラスⅠや特定のがん抗原がどの程度発現しているのかを調べることで、患者それぞれにあった治療の選択が可能になる。

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※実際の治療では、MHCクラスⅠの発現状況以外の様々な要素を考慮して、治療が選択されます。
画像提供:株式会社東京セントラルパソロジーラボラトリー

 

最後に、樹状細胞を用いた最新の臨床研究についてみていきます。

がんの中でも手ごわい膵がんに対する臨床研究では、標準的治療薬・ゲムシタビンと樹状細胞ワクチン療法、アルファ・ベータT細胞療法を併用した治療が行われました。研究は切除不能の局所進行膵がんに対して行われ、治療方法は超音波内視鏡を使って樹状細胞を直接注入するというものです。

一般的に樹状細胞ワクチン療法では、患者の体外でがん抗原を覚えさせます。しかし、切除不能な膵がんであることから、体外での抗原取り込みが不可能でした。そのため本研究では、あえて貪食能力が高い状態の未成熟樹状細胞を使い、病巣に直接打ち込む方法をとっています。これにより、ゲムシタビンによって死んだり弱まったりしたがん細胞を未成熟樹状細胞が効率よく取り込んでT細胞に攻撃命令を出すのです。本治療により腫瘍が縮小して、手術が可能となった著効例を得ることができました。

また、その患者さんの治療後の血液には、手術で摘出した膵がん組織に反応するCTLが多く誘導されていることが確認できました。

このように、樹状細胞ワクチン療法と他の治療法との併用はもちろん、抗原の発現の有無による治療法の選択など、患者それぞれにあった治療法の提供に向け、免疫細胞治療は研究・開発が進められています。

 

樹状細胞ワクチン療法を使った膵がんに対する臨床研究
切除不能の局所進行膵がんに対し、未成熟樹状細胞を内視鏡を使って膵臓に直接注入。同時にアルファ・ベータT細胞療法も行った。この免疫細胞治療の3日前に抗がん剤のゲムシタビンを投与。これを6回繰り返して1コースとなる。樹状細胞の直接投与は超音波内視鏡を使用する。胃壁越しに膵臓の超音波画像を見ながら膵がんの位置を見定め、内視鏡の鉗子チャンネルを通した細い穿刺針を使って注入。臨床研究参加者5人のうち、3人に臨床効果が認められたという。

症例数=5(男性=1、女性=4 年齢40〜60歳代)

 

膵がんに対するゲムシタビンと免疫細胞治療の併用症例(40歳代女性)
名古屋大学医学部附属病院 光学医療診療部 廣岡芳樹准教授のもと行われた。画像はCT画像。膵体部にできたがんが、3回目の投与後に腫瘍径が約40%に縮小、以降16回投与までに1cm 強まで縮小。手術可能と判断されたため、手術にて摘出した。その後、従来の標準的治療での生存期間(中央値300〜400日とされる)の約2倍にあたる762日間生存した。

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キーワード 「MHC分子」

MHC分子は細胞表面に現れる糖タンパク分子であり、細胞内の様々なペプチド(タンパク質のかけら)を細胞表面に提示する受け皿のような働きを持つ。MHC分子の種類は大きく分けて2つ。MHCクラスⅠ分子はがんを攻撃するCD8陽性T細胞(CTL前駆細胞)、MHCクラスⅡ分子はCTL前駆細胞の活性化を助けるCD4陽性ヘルパーT細胞に抗原提示する役割。

 

コラム② がん組織を保管し、将来の治療に活かす「自己がん組織バンク」

がん組織は一人ひとりそれぞれに持つ特徴が違い、それを明らかにすることができれば、より自分に適した治療法の選択も可能になる。それほど、自己のがん組織に秘められた情報は計り知れなく多いのだ。しかし現状では、手術で摘出したがん組織は、おもに病理診断に用いられるほかは破棄される。そのがん組織の一部を超低温で冷凍保存し、後々の治療に活用しようというサービスが「自己がん組織バンク」だ。預けた自分のがん組織は、後に再発した場合や、再発自体を予防する目的で、今回紹介した樹状細胞ワクチン療法に利用できる。また、がん細胞の遺伝子情報の解析や、抗がん剤の効果、副作用の有無など事前に判断できるような、新しいオーダーメード医療も研究されつつあり、将来的には自己のがん組織がこうした治療に役立つ可能性もある。