がんと免疫

免疫療法で新たに注目される「NK細胞」

「免疫細胞」には様々な種類があり、役割も異なります。その一つ、NK(ナチュラル・キラー)細胞が、がん細胞への攻撃に効果的に働くことが分かり、一部の医療機関ではがん治療の臨床応用も試みられています。その働きに注目し、「NK細胞療法」の安全性と有効性を確かめる臨床研究に取り組んでいる九州大学先端医療イノベーションセンターの高石繁生先生と飯野忠史先生に話を伺いました。

 

がん細胞やウイルス感染細胞を単独で、いち早く攻撃、殺傷する

人間の体は、細菌やウイルスなどの病原体、また正常な細胞が突然変異して発生するがん細胞などによって、常に危険にさらされています。それでも病気を発症せずにいられるのは、病原体から体を守る免疫システムが働いているおかげです。この免疫の中心的な役割を果たしているのが、「免疫細胞」と総称される細胞群です。

その正体は血液中の白血球で、下の表に示したように、それぞれの役割を担う免疫細胞が連携し、免疫システムを保っています。前回までに、γδ(ガンマ・デルタ)T細胞や樹状細胞について紹介しましたが、今回は病原体の発見と初期攻撃を担当し、「生まれながらの殺し屋」と呼ばれる「NK(ナチュラル・キラー)細胞」を紹介します。

 

免疫システムを担う細胞たち
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「リンパ球は形がよく似ていて区別がつきにくいんです。NK細胞の発見はT細胞よりも後で、まだ十分に解明はされていませんが、がん細胞を殺傷する能力があることが分かっています」。九州大学先端医療イノベーションセンターの高石繁生先生はこう説明します。

リンパ球のうちT細胞は、攻撃力は高いものの、樹状細胞などからの攻撃指令が必要です。それに対し、NK細胞は常に体内をパトロールし、がん細胞やウイルス感染細胞などを見つけると単独でいち早く攻撃、殺傷します。人間の正常な細胞表面に出ている「MHCクラスⅠ」という分子のない自己以外の異常な細胞や、ウイルスに感染したり、がん化したり、様々なストレスを受けた細胞に発現する「MIC A/B」という分子が出ている細胞などを独力で見分けて攻撃します。これが「生まれながら(ナチュラル)の殺し屋(キラー)」という名前をもつ所以(ゆえん)です。

「自然免疫を担うNK細胞は、獲得免疫のT細胞に比べて原始的と思われてきましたが、最近になり、NK細胞は複雑で高度な働きをすることが分かってきました。例えば妊婦の場合、母体の中にいる胎児は母親にとり「自己」ではありませんが、例え自分ではなくても、胎児を攻撃しないよう、NK細胞は高度な機構で調節しているのです」と飯野忠史先生。

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キラーT細胞(CTL)やヘルパーT細胞といったT細胞は、樹状細胞から指令を受けた抗原(がんの目印)をもつ特定のがん細胞だけを認識し、攻撃する。それに対し、NK細胞は、指令を受けずに自由に体内を巡回し、様々ながん細胞を見つけて攻撃できる。

 

コラム①1975年に発見されたNK細胞

増殖中のNK細胞。
増殖中のNK細胞。

白血球の30%を占めるリンパ球のうち、70〜 80%がT細胞、5〜10%がB細胞であることは分かっていたが、残りの免疫細胞については長い間解明されていなかった。NK細胞が発見されたのは1975年。日本の仙道富士郎氏(元・山形大学学長)や米国のロナルド・ハーバマン氏(当時、ピッツバーグがん研究所教授)の研究により、独力で働き、がん細胞やウイルス感染細胞などを初期段階で攻撃する自然免疫系の細胞が存在することが分かり、「生まれながらの殺し屋」と命名された。不明のリンパ球のうち15〜20%がNK細胞、1%未満がNKT細胞であることが判明したが全貌(ぜんぼう)は解明されておらず、未だ研究途上の免疫細胞である。

 

キーワード「自然免疫/獲得免疫」

生体の免疫機構は、「自然免疫」と「獲得免疫」に大別される。体内に侵入した病原体などをいち早く発見し、最初に攻撃をしかける先天的な免疫反応は「自然免疫応答」と呼ばれる。その役割を担うのが好中球、マクロファージ、NK細胞、樹状細胞などで、これらの免疫細胞が初期攻撃時に得た情報を受け取り、やや遅れて誘導されるのが「獲得免疫応答」である。樹状細胞などの抗原提示細胞が病原体の特徴を記憶し、T細胞やB細胞に攻撃指令とともにその特徴を伝えると、T細胞は強力なキラーT細胞(CTL)に変化して病原体を集中攻撃し、B細胞は「抗体」という飛び道具を産生してその病原体を無力化する。さらに、学習したこれらの免疫細胞は、同じ特徴の病原体が侵入すると素早く認識して攻撃し、防御できるようになる。この後天的に備わる免疫反応を「獲得免疫応答」と呼んでいる。

 

他の免疫細胞治療との相互補完や抗体医薬との併用に大きな期待がかかる

NK細胞が初期段階の生体防衛で重要な役割を果たしており、がん細胞を発見して攻撃し、その芽を摘む働きがあることは、すでに述べた通りです。

と ころが、加齢や強いストレスが原因でその能力は低下してしまいます。また、がん患者さんの場合も、その多くで血液中のNK細胞の数が減少していることが分 かっています。こうしたことから、患者さん自身のNK細胞を体外に取り出し、増殖させてその数を増やし、働きも強化して、再び体内に戻すことで、がんに対 抗しようとするのが「NK細胞療法」です。

免疫細胞治療は、自然免疫の仕組みを利用した「活性化自己リンパ球療法」と、獲得免疫の仕組みを 利用した「樹状細胞ワクチン療法」に大別されます。NK細胞療法は活性化自己リンパ球療法の一つで、他にも強化する細胞の種類によって「γδ(ガンマ・デ ルタ)T細胞療法」や「αβ(アルファ・ベータ)T細胞療法」などがあります。これらの療法については、すでにこちらでご説明した通りです。

「活性化自己リンパ球療法」と「樹状細胞ワクチン療法」に分けられる免疫細胞治療

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なかでもNK細胞療法は、樹状細胞ワクチン療法では効果が期待できないがんに対する治療や、抗体医薬という抗がん剤との併用による相乗効果についても注目されています。

そ の理由はこうです。細胞ががん化すると、MHCクラスⅠ分子の上に、そのがん特有の「がん抗原」と呼ばれる物質が出てきます。この「MHCクラスⅠ+がん 抗原」は、T細胞が、がん細胞を攻撃する際の「目印」となるのです。樹状細胞ワクチン療法は、その目印を目標に、キラーT細胞(CTL)が樹状細胞から情 報を得た特定のがん細胞を攻撃する仕組みを利用しています。ところが、がん細胞は免疫細胞の攻撃を逃れようと目印を隠すことがあり、そうなると治療効果が 期待できません。

しかし、NK細胞は、この目印とは別の目印により、がん細胞を攻撃することができます。そのため、がんの目印の発現の有無 をあらかじめ検査で調べて、発現がない、または少ない場合は、樹状細胞ワクチン療法ではなく、NK細胞療法などの活性化自己リンパ球療法が選択肢として考 えられるのです。

またNK細胞には、抗体医薬と結合してがんを攻撃、殺傷する抗体依存性細胞障害作用(ADCC)があり、いくつかの抗体医薬と併用することで、その相乗効果も期待されています。

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患 者さんから採血した血液を専用の遠心分離機にかけ、遠心分離したNK 細胞を含むリンパ球をサイトカインなどの薬剤で強力な刺激を加え、培養活性化したNK細胞を点滴で患者さんの体内に戻す療法。NK細胞は温度や室圧などが 管理された室内で培養され、細胞分析装置でNK細胞の質や割合を解析して採取し、患者さんに投与される。
キーワード 「MHCクラスⅠ分子」

MHCクラスⅠ分子は、ほ乳類のすべての細胞表面に存在する自己の目印になる糖タンパク分子のこと。様々なタンパク質の断片(ペプチド)の受け皿のような 役目があり、ウイルスや菌に感染した細胞が出す抗原や、がん細胞内で産生されるがん抗原と結合し、細胞内に入り込んだ抗原を細胞表面のMHCクラスⅠ分子 上に提示する機能ももつ。免疫細胞は、提示されるペプチドが自己の正常なものであれば攻撃しないが、ウイルスや病原菌、がんなどの抗原と結び付くと異物と 判断し、攻撃の目印として免疫応答を誘導させる。本来、NK細胞は、MHCクラスⅠ分子を出している細胞には攻撃できないが、ストレスやウイルス感染など によって発現する別の分子を見つけると攻撃することが分かっている。

 

大学の研究機関としてNK細胞療法の安全性を検証する臨床試験を開始

「国内では、すでにNK細胞療法を実施している民間の医療機関もありますが、研究データなどの科学的根拠を公表していないところも少なくありません。そこで、九州大学先端医療イノベーションセンターでは、NK細胞療法の安全性と有効性を確かめるため、2014年秋に臨床試験(第Ⅰ相)をスタートさせました」と高石先生。同センターの先進細胞治療学研究部門では、3年ほど前から樹状細胞ワクチン療法やその他の活性化自己リンパ球療法の解析研究も進めてきました。

「NK細胞療法は、効果が期待されながら科学的な裏付けや安全性の検証は、まだ十分とは言えません。他の免疫細胞療法より臨床研究が遅れたのは、T細胞などに比べて培養が難しいことが、その理由です。今回、NK細胞の培養技術をもつ企業とパートナーシップを組むことができたため、実施に踏み切りました」と飯野先生は説明します。

第Ⅰ相臨床試験は、まず治療の安全性確認を第一の目的として、がん種を問わず、20歳以上のがん患者さん9人ほどを対象に行います。患者さんから1回の治療ごとに採血し、イノベーションセンター内の細胞調製施設で培養したNK細胞を2、3週間おきに計6回、患者さんに点滴投与します。最初の3人は、通常より少ない1回5億個程度のNK細胞を投与して安全性を確かめます。

第Ⅰ相臨床試験で安全性を確認した後は、第Ⅱ相臨床試験を行い、NK細胞の可能性を確認したいと言う飯野先生(NK細胞療法の臨床試験については、同センターのホームページ参照)。
第Ⅰ相臨床試験で安全性を確認した後は、第Ⅱ相臨床試験を行い、NK細胞の可能性を確認したいと言う飯野先生(NK細胞療法の臨床試験については、同センターのホームページ参照)。

 

副作用などがなく、安全性が確認されたら次の3人には投与する細胞の数を約2倍に増やし、さらに問題がなければ、投与するNK細胞の量をもっと増やし、段階的に安全性を確認する予定だと言います。

「健常者では、機能を保ったままNK細胞が増えることは確認ずみです。しかし、免疫が低下した患者さんにも同じことが言えるのか、がん細胞株を使ってすべての患者さんのNK細胞の働きを確認します。また、MHCクラスⅠを発現しないタイプのがんにも本当に効果があるのか、どのようながん種に有効なのかも確認し、データで評価します」

さらに2人は次のように将来の展望を語ります。「単独での治療による安全性と有効性を確認した後、先々は抗体医薬など、他の治療との併用効果の検証に着手したいと考えています。最終目的は、やはりエビデンスのある治療として保険適用されること。そのためにも、こうした臨床試験を一つひとつ積み重ねて、1日でも早く実現したいと考えています」。

 

【研究概要】
●試験名:NK 細胞療法第Ⅰ相臨床試験
「自己単核球の新規選択的培養増幅法によるNK 細胞様エフェクター細胞(CA-MED-NK001)の投与と(CA-MED-NK001療法)の安全性の検討」
●対象:
・がん種:問わず(血液がん、固形がん)
・年齢:20歳以上(上限なし)
・目標症例数:9 例
・その他の要件:通院可能なPS(※1)0 〜 2 の患者さん(※2)。標準治療を終了した(または標準治療がない)患者さんを対象に単独治療。
※1:パフォーマンスステータス(Performance Status)のこと。日常生活の制限の程度を示す全身状態の指標の一つ。
※2:HBs抗原、HCV抗体、HIV抗体、HTLV-1抗体がいずれも陰性の人に限る。
●主要目的(エンドポイント):
安全性(有害事象の種類と頻度、発生時期、発生期間、発現率など)を主たる項目として評価し、副次的な項目として有効性や免疫学的反応性を評価する。安全な投与量(細胞数)を評価するため、投与細胞数を3 段階に分けて漸増。各段階で少なくとも3人の患者さんに投与し、合計で9人ほどの患者さんがこの試験の対象となる。
●期間:2014年11月〜(1年間の予定だが、延長の可能性あり)
●問い合わせ先:九州大学先端医療イノベーションセンター ☎092-642-4258

健常者から採取・培養し、染色したリンパ球。NK 細胞は、他のリンパ球よりも細胞が大きく、広い胞体(濃い色に染まった核の周りの白い部分)に粒が目立つのが特徴。この粒にはがん細胞を殺す物質が含まれるが、培養したNK 細胞にも粒が見られることから、機能を保ったまま増殖していることが分かる。
健常者から採取・培養し、染色したリンパ球。NK 細胞は、他のリンパ球よりも細胞が大きく、広い胞体(濃い色に染まった核の周りの白い部分)に粒が目立つのが特徴。この粒にはがん細胞を殺す物質が含まれるが、培養したNK 細胞にも粒が見られることから、機能を保ったまま増殖していることが分かる。

 

コラム② 相乗効果が期待される抗体医薬との併用
vol6_meneki09私たちの体には、体内に病原体が侵入したり、細胞ががん化すると、その「異物」に結合する抗体を作り、「異物」の増殖を抑えたり、無毒化する働きがある。がんに作用するこの抗体を人工的に作ったのが抗体医薬だ。国内で承認されている抗体医薬のうち、ハーセプチン®(乳がんや胃がん)、リツキサン®(血液がんなど)、アービタックス®(大腸がん、頭頸部がん、肺がん)は、がん細胞に結合するとエフェクター細胞(免疫細胞)を呼び寄せて、がん細胞を集中攻撃して撃退する「抗体依存性細胞障害(ADCC)活性」という作用があり、エフェクター細胞の一つ、NK細胞との併用で相乗効果を発揮することが期待されている。

ハーセプチン®、リツキサン®はジェネンテック社の登録商標です。アービタックス®はイムクローン システムズ社の登録商標です。

vol6_meneki04九州大学先端医療イノベーションセンター
先進細胞治療学研究部門 准教授
高石繁生(たかいし・しげお)
京都大学医学部卒業。マサチューセッツ州立大学、コロンビア大学の留学を経て、九州大学大学院医学研究院グローバルCOE・幹細胞研究センター特任講師に。2011年に九州大学先端医療イノベーションセンター特任准教授に就任し、12年より現職。消化器病専門医、消化器内視鏡専門医。(取材時現在)

 

vol6_meneki05九州大学先端医療イノベーションセンター
先進細胞治療学研究部門 助教
飯野忠史(いいの・ただふみ)
九州大学医学部卒業。原三信病院血液内科、九州大学病院の腫瘍センター、輸血部、遺伝子細胞療法部などの勤務を経て、ハーバード大学ダナファーバー癌研究所・研究員を務める。2010年より九州大学病院遺伝子細胞療法部に勤務し、13年より現職。日本血液学会認定血液専門医。(取材時現在)